昨天才抵華的“神藥”瑞得西韋，武漢病毒所兩周前就“搶申”了專(zhuān)利？一文讀懂來(lái)龍去脈
來(lái)源：21新健康（Healthnews21）
作者：盧杉
部分資料來(lái)自：中科院之聲（ID：zkyzswx）、知識(shí)分子（ID：The-Intellectual）
一則武漢病毒所申報(bào)抗新冠藥物瑞得西韋用途專(zhuān)利的新聞，讓一直在輿論旋渦中的武漢所又一次被推上了風(fēng)口浪尖。
2月4日晚間，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所發(fā)布了一則研究進(jìn)展，稱(chēng)其在抗2019新型冠狀病毒的藥物篩選方面取得重要進(jìn)展：瑞得西韋和磷酸氯喹在細(xì)胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染，其在人體上的作用還有待臨床驗(yàn)證。
相關(guān)研究成果以“Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus （2019-nCoV） in vitro”（《瑞得西韋和磷酸氯喹能在體外有效抑制新型冠狀病毒（2019-nCoV）》）為題發(fā)表在中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Research（《細(xì)胞研究》）上。
引發(fā)業(yè)界熱議的是武漢病毒所關(guān)于專(zhuān)利申報(bào)的操作：“對(duì)在我國(guó)尚未上市，且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘的藥物瑞得西韋，我們依據(jù)國(guó)際慣例，從保護(hù)國(guó)家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報(bào)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家。”
消息一出，迅速引起了廣泛關(guān)注和質(zhì)疑，其中最讓網(wǎng)友困惑的是幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。根據(jù)武漢病毒所披露信息，他們的申報(bào)時(shí)間是1月21日。而北京時(shí)間2月1日，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》才在線發(fā)表一篇論文，詳細(xì)介紹了美國(guó)首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋后病情大幅好轉(zhuǎn)的案例，指出該藥可能是一種“特效藥”。
對(duì)于武漢病毒所的專(zhuān)利申請(qǐng)，2月5日上午，瑞得西韋的研發(fā)公司吉利德回復(fù)21新健康記者詢(xún)問(wèn)時(shí)稱(chēng)，“不知道。（我們）全力以赴，爭(zhēng)分奪秒，抗擊疫病。”
這是否說(shuō)明，武漢病毒所其實(shí)比美國(guó)同行更早發(fā)現(xiàn)瑞得西韋的“藥效”？他們是否“搶注”專(zhuān)利？其中是不是有什么內(nèi)情？
01
“網(wǎng)紅神藥”瑞得西韋
說(shuō)到瑞得西韋，這可能是當(dāng)前疫情中承載了最大希望的“網(wǎng)紅神藥”。
瑞得西韋是一種核苷酸類(lèi)似物前藥，原理是抑制依賴(lài)RNA的RNA合成酶（RdRp），一開(kāi)始是針對(duì)埃博拉病毒所開(kāi)發(fā)的。由于冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測(cè)其對(duì)冠狀病毒也有效。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月31日（北京時(shí)間2月1日凌晨），《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了一篇關(guān)于美國(guó)首例新型冠狀病毒確診病例的論文，詳細(xì)介紹了其就醫(yī)、治療及康復(fù)的全過(guò)程。該患者在通過(guò)一種被稱(chēng)為 “同情使用（Compassionate Use）”的方法獲得瑞得西韋的使用后，隔天癥狀即出現(xiàn)大幅改善，“截至1月30日，患者仍在住院。但他已經(jīng)不再發(fā)熱，除咳嗽外，所有癥狀均已緩解，且咳嗽程度也在減輕。”（詳見(jiàn)21新健康此前報(bào)道《新冠肺炎對(duì)癥藥物露曙光？美國(guó)首例患者用后大幅好轉(zhuǎn)！即將在武漢開(kāi)展臨床試驗(yàn)》）
該名患者用藥前后的癥狀對(duì)比，其在入院第7天用藥
Science在線發(fā)表的一篇研究也表示，瑞得西韋與單克隆抗體的組合很可能是對(duì)抗新冠病毒的理想療法；中國(guó)工程院院士、國(guó)家衛(wèi)健委高級(jí)別專(zhuān)家組成員袁國(guó)勇亦認(rèn)為，瑞得西韋是對(duì)抗2019-nCoV（新型冠狀病毒）和MERS的最有前景的藥物。
也就是說(shuō)，瑞得西韋是目前具有對(duì)抗新型冠狀病毒潛力的藥物之一。
然而值得注意的是，瑞得西韋目前并沒(méi)有在任何一個(gè)國(guó)家或地區(qū)上市，不能隨便使用，要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能驗(yàn)證其在新型冠狀病毒的安全性和有效性。
研發(fā)這一藥物的吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）在1月31日發(fā)表了對(duì)新型冠狀病毒和瑞得西韋的聲明，強(qiáng)調(diào)瑞得西韋尚未獲批，還未證明其安全和有效性，只是在主治醫(yī)師和當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)要求下，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和效益比后，提供了少數(shù)瑞得西韋作為新型冠狀病毒患者的緊急治療方案。
2月2日，中日友好醫(yī)院發(fā)布公告稱(chēng)，將在武漢疫區(qū)牽頭開(kāi)展瑞德西韋治療新型冠狀病毒的臨床研究。2月4日，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)已獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）批準(zhǔn)。同日下午，科技部生物中心副主任孫燕榮在國(guó)家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會(huì)上表示，國(guó)家藥監(jiān)局已通知申請(qǐng)單位中日友好醫(yī)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院可以開(kāi)展臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)這批藥物在4日下午抵達(dá)國(guó)內(nèi)。
02
武漢病毒所申報(bào)的專(zhuān)利是什么？
在解讀武漢病毒所“申報(bào)專(zhuān)利”這一操作前，我們需要先明確：發(fā)明藥品專(zhuān)利不等同于發(fā)明用途專(zhuān)利。根據(jù)《中國(guó)專(zhuān)利法》第2條，藥物專(zhuān)利有三種類(lèi)型：產(chǎn)品專(zhuān)利、方法專(zhuān)利、用途專(zhuān)利。
正如前文所述，吉利德最初研發(fā)瑞得西韋，針對(duì)的是埃博拉病毒。因其原理是抑制RNA合成酶（RdRp），冠狀病毒里同樣有RdRp，所以推測(cè)其對(duì)冠狀病毒也有效。
而此次武漢病毒所申報(bào)的是瑞得西韋“抗2019新型冠狀病毒”的用途，這是2019年12月20日以后才明確的病毒，屬于瑞得西韋的藥品新應(yīng)用，因此申報(bào)新的用途專(zhuān)利是沒(méi)問(wèn)題的。
據(jù)中科院官方公眾號(hào)，三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司知識(shí)產(chǎn)權(quán)部高級(jí)總監(jiān)李彩輝表示，對(duì)于用途專(zhuān)利，“只要是和過(guò)去的專(zhuān)利有明顯區(qū)別就可以（申報(bào)）……這種做法不僅在中國(guó)常見(jiàn)，在哪個(gè)國(guó)家都常見(jiàn)。化合物專(zhuān)利有第一用途，其他人或?qū)＠麢?quán)本人還可以就第二用途申請(qǐng)專(zhuān)利。”
據(jù)《知識(shí)分子》，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅也認(rèn)為，“武漢病毒所現(xiàn)在被群毆中，任何與之有關(guān)聯(lián)的信息，都可能被不分青紅皂白再?lài)u一頓。拋開(kāi)情緒冷靜看，病毒所申請(qǐng)專(zhuān)利是可以的——因?yàn)樾掠猛镜膶?zhuān)利不代替藥物的專(zhuān)利，病毒所拿到專(zhuān)利才可以免費(fèi)給國(guó)人使用，從而避免其他人或機(jī)構(gòu)拿到專(zhuān)利后進(jìn)行牟利的可能性。所以，病毒所申請(qǐng)專(zhuān)利不等于搶錢(qián)，如何授權(quán)使用才能知道是搶利益還是爭(zhēng)著為病人服務(wù)。病毒所有的地方是有缺點(diǎn)，但在一些具體研究工作方面做得非常不錯(cuò)。”
03
為什么在1月21日就申請(qǐng)？
除了申報(bào)專(zhuān)利這一操作，“1月21日就進(jìn)行申請(qǐng)”這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)也成為眾多網(wǎng)友質(zhì)疑的焦點(diǎn)，武漢病毒所是否早就“發(fā)現(xiàn)了有效藥物，卻忙著申報(bào)專(zhuān)利”？
我們回顧一下這一系列事件的時(shí)間線：
對(duì)于1月21日這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，中科院官方發(fā)布相關(guān)知情人士的回應(yīng)稱(chēng)：當(dāng)時(shí)是“做出新成果就去申請(qǐng)專(zhuān)利”。
他表示，當(dāng)時(shí)研究出瑞德西韋的新用途，有證據(jù)證明它在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中有效，肯定是別人沒(méi)有做過(guò)的，所以可以申請(qǐng)擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)。“這是做科研的基本要求……這個(gè)專(zhuān)利的權(quán)利范圍是瑞德西韋在抗新型冠狀病毒上的用途。目前臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，不管試驗(yàn)結(jié)果是否證明瑞德西韋有效，我們都要申請(qǐng)這個(gè)專(zhuān)利。
“這種做法也是為了保護(hù)國(guó)家利益，如果我們不搶先注冊(cè)藥品用途，以后這個(gè)藥物的供應(yīng)、價(jià)格上都保證不了。國(guó)外公司想給你藥就給你藥，不想給你藥就不給你藥，想要多少錢(qián)就要多少錢(qián)，這樣中國(guó)必將受制于人。
“中國(guó)如果有了瑞德西韋藥物用途專(zhuān)利，其他專(zhuān)利我們可以和國(guó)外公司進(jìn)行交叉許可，這也是一種談判手法。”
04
如果申請(qǐng)通過(guò)意味著什么？
關(guān)于這項(xiàng)專(zhuān)利是否可以獲得授權(quán)，業(yè)內(nèi)人士佑斌認(rèn)為，“瑞得西韋抗2019新型冠狀病毒新用途專(zhuān)利不易獲得授權(quán)。因?yàn)檫@件用途專(zhuān)利獲得授權(quán)必須滿足新穎性、創(chuàng)造性、公開(kāi)充分等條件。吉利德已經(jīng)將瑞得西韋的化合物結(jié)構(gòu)與治療冠狀病毒的用途申請(qǐng)了專(zhuān)利。”
但上述知情人士認(rèn)為，“新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎是2019年12月20日之后才出現(xiàn)的疾病，以前的專(zhuān)利怎么可能包括未來(lái)的、人們?cè)?jīng)想象不到的疾病呢？
“當(dāng)時(shí)的專(zhuān)利只能包含在專(zhuān)利申請(qǐng)之前出現(xiàn)的、有報(bào)道的冠狀病毒引起的疾病，不能包含專(zhuān)利申請(qǐng)之后新出現(xiàn)的冠狀病毒引起的疾病。”
據(jù)《知識(shí)分子》，北京植德律師事務(wù)所合伙人唐華東表示，從申請(qǐng)時(shí)間上看，（這項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間）早于吉利德同情用藥案例公開(kāi)的時(shí)間，如果沒(méi)有其他更早的現(xiàn)有技術(shù)，那么新穎性是有的，至于最終能不能獲批，要看專(zhuān)利申請(qǐng)文件怎么寫(xiě)的，有哪些數(shù)據(jù)，以及審查員檢索的現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)情況。
至于有些媒體報(bào)道的武漢病毒所“搶注專(zhuān)利”，唐華東表示，搶注是商標(biāo)領(lǐng)域的術(shù)語(yǔ)，專(zhuān)利不存在搶注一說(shuō)，中國(guó)一直是先申請(qǐng)制。
武漢病毒所的專(zhuān)利申報(bào)中有一句“通過(guò)PCT（專(zhuān)利合作協(xié)定）途徑進(jìn)入全球主要國(guó)家”。由于我國(guó)是在PCT國(guó)際專(zhuān)利組織里的，如果這個(gè)申請(qǐng)最終獲得授權(quán)，就意味著瑞得西韋進(jìn)入美國(guó)、歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)時(shí)，中國(guó)可以享受1月21日申請(qǐng)的權(quán)利。
李彩輝表示，由于美國(guó)公開(kāi)首例新冠肺炎患者使用瑞得西韋治療的病例是在1月21日之后，所以吉利德已不可能去申請(qǐng)第二用途專(zhuān)利的PCT保護(hù)，缺乏新穎性。他們可以在瑞德西韋的藥品說(shuō)明書(shū)里不寫(xiě)治療新型冠狀病毒的用途，但是醫(yī)生使用的時(shí)候可以off label use（藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用）。各個(gè)國(guó)家的off label規(guī)定不一樣，只能根據(jù)各個(gè)國(guó)家的內(nèi)部限定來(lái)看吉利德能不能在某個(gè)國(guó)家繞開(kāi)這個(gè)專(zhuān)利。
而美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)博士周舜泰表示，把這個(gè)專(zhuān)利留在中國(guó)當(dāng)然很好，不會(huì)受制于人。但這次專(zhuān)利是證明體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)有效果，如果進(jìn)一步申請(qǐng)專(zhuān)利，就必須有臨床數(shù)據(jù)，并聲明這個(gè)藥不用于掙錢(qián)。
在急性、突發(fā)公共衛(wèi)生事件中，瑞得西韋即使有專(zhuān)利，也不可能限制他人使用，否則將產(chǎn)生倫理問(wèn)題。而瑞德西韋是小分子藥物，小規(guī)模合成沒(méi)什么難度，分子式也早就公布了。之前二期的臨床試驗(yàn)是失敗的，如果沒(méi)有在中國(guó)進(jìn)行三期臨床，這個(gè)藥就基本等于“廢藥”。他認(rèn)為，在緊急情況下，國(guó)家應(yīng)該強(qiáng)制仿制，并且用仿制藥救人，反而可以逼迫原研藥公司開(kāi)放專(zhuān)利。
對(duì)于武漢病毒所此前發(fā)現(xiàn)瑞得西韋有效、卻沒(méi)有第一時(shí)間進(jìn)入臨床的問(wèn)題，2月5日下午，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)新聞發(fā)言人、宣傳司司長(zhǎng)宋樹(shù)立回應(yīng)稱(chēng)正在了解情況，并表示，藥物從基礎(chǔ)研究到進(jìn)入臨床有它既定的路徑，所有過(guò)程都要完全符合國(guó)家關(guān)于藥物審批的流程。
