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眾所周知，2013年Science雜志將免疫治療評為“年度十大科學突破”之首，從此打開了腫瘤治療得全新篇章，以黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）為代表得多個癌種接連證實了免疫治療得臨床意義與價值。
著名帕博利珠單抗KEYNOTE系列研究得頭號臨床試驗KEYNOTE-001研究5年隨訪結果顯示帕博利珠單抗用于初治或經治晚期NSCLC可以帶來長期得生存獲益，在PD-L1≥50%得晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率更是達到29.6%[1]。
但對于免疫治療得了解真得足夠“透徹”了么？2021年世界肺癌大會（WCLC）上，來自悉尼大學得Nick Pavlakis教授詳解了免疫治療需要研究得開放性和未回答問題：What We Do and Do Not Know。
關于免疫治療，我們知道些什么？
▌ 轉移性NSCLC（mNSCLC）
在mNSCLC得二線治療中，單藥PD-1和PD-L1抑制劑在鱗狀以及非鱗狀患者中均優于多西他賽。而在一線治療中，一線鱗狀和非鱗狀中得免疫治療單藥研究結果顯示[2][3]：
如果PD-L1 TPS≥50%或≥1%，則帕博利珠單抗優于化療
在PD-L1高表達者中，阿替利珠單抗優于化療
如果PD-L1 TPS≥50%，則Cemiplimab優于化療。
一線治療聯合方案中，研究證實帕博利珠單抗+化療優于化療，且無論PD-L1表達狀態以及病理分型；在非鱗狀NSCLC患者中，阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗（ABCP）優于化療+貝伐珠單抗（BCP）。
同時雙免疫治療方案也備受——研究證實當PD-L1 TPS≥1%時，伊匹木單抗+納武利尤單抗（IPI/NIVO）優于化療；在鱗狀和非鱗狀NSCLC中，IPI/NIVO + 2個周期化療均優于化療，且不考慮PD-L1 TPS評分。
Nick Pavlakis教授總結了進展期NSCLC治療得思維導圖如下[3]：
圖1 進展期NSCLC治療思維導圖
▌ 早期NSCLC
III期NSCLC放化療后使用度伐利尤單抗可改善生存[4]；IMpower010研究證實可切除II-IIIA期NSCLC患者接受幫助化療后，再使用阿替利珠單抗幫助治療可改善無病生存率[5]。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠單抗組得從隨機至復發時間優于可靠些支持治療（BSC）組。
CheckMate-816研究是一項開放標簽、全球多中心Ⅲ期隨機對照試驗，旨在評價與單純含鉑雙藥化療相比，納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC（ⅠB期-ⅢA期）新幫助治療得療效和安全性。研究結果顯示：納武利尤單抗聯合化療組病理學完全緩解（pCR）率達24.0%，納武利尤單抗聯合化療組與單純化療組手術率分別為83%和75%，切除范圍：肺葉切除術比例分別為77%和61%，肺切除術比例分別為17%和25%；相較單純化療組，納武利尤單抗聯合化療組中位手術時間未增加[6]。
關于免疫治療，還有哪些亟待探索得方向？
▌ 免疫治療選擇得可靠些生物標志物是什么？
到目前為止，PD-L1免疫組織化學（IHC）是預測獲益程度（PD-L1 TPS評分高則意味著獲益更大）得可靠些生物標志物。而腫瘤突變負荷（TMB）盡管前景良好，但作為肺癌獲益預測因素得數據不一致。也從分子因素上來判斷獲益人群，比如存在EGFR、ALK（ROS1）突變得人群可以從免疫治療獲益人群中排除，KRAS突變是否能夠成為獲益預測因子，相關數據仍未經前瞻性數據驗證，有研究顯示基因共突變可能介導免疫治療療效，例如：TP53（+）、STK11和KEAP1（-）。
▌ 不同PD-L1表達得晚期NSCLC患者可靠些治療方案是什么？
PD-L1低表達或不表達應該選擇化療聯合免疫治療還是雙免+化療？如果患者PD-L1表達> 50%，還應該給予化療么？這些都是臨床頗有爭議得問題，目前得臨床決策考慮點在于患者自身因素、腫瘤負荷、偏好等，但仍無統一標準。
二線免疫治療是否能夠停藥還是要延續一線治療得用藥順序？也是亟待解決得問題，有研究提示停止免疫治療用藥后仍能夠長期存活，同時也有研究數據顯示連續使用納武利尤單抗得無進展生存期（PFS）優于1年固定持續時間[7]。
▌ 進展期NSCLC再次進展應該如何選擇后續治療方案？
對于這個問題，Nick Pavlakis教授提供了以下思路：疾病進展模式是否重要？重新開始化療？即刻停止免疫治療并切換到化療？是否能夠使用另一種PD-（L）1抑制劑進行再挑戰？目前有一些正在進行中得研究旨在于回答以上問題并提供高級別得循證醫學證據。
INSIGNA研究是一項III期試驗，探索了IV期非鱗狀NSCLC患者單用帕博利珠單抗作為一線治療疾病進展后，培美曲塞和卡鉑聯合或不聯合帕博利珠單抗是否優于帕博利珠單抗得誘導治療+培美曲塞和卡鉑序貫帕博利珠單抗和培美曲塞維持治療。CONTACT-01是一項在既往接受過PD-L1/PD-1抑制劑和含鉑化療得轉移性非小細胞肺癌（mNSCLC）患者中比較阿替利珠單抗 + cabozantinib與多西他賽得III期、隨機研究。除此之外，一些研究也在探索免疫治療與化療聯合應用時機得臨床問題。
除了NSCLC以外，小細胞肺癌（SCLC）治療也存在著一些臨床問題：如何改進顯示免疫檢查點抑制（ICI）聯合化療治療廣泛期SCLC獲益得初始研究？如何蕞好地整合放療？在現有治療方案中添加新型藥物表現將會如何？在局限期SCLC中，在放化療基礎上加用免疫檢查點抑制劑是否可改善結局？
▌ 驅動基因陽性得NSCLC是否能用免疫治療？
EGFR、ALK等常見突變靶點抑制劑給對應驅動基因陽性得NSCLC患者帶來了無限生機，再一次刷新了這部分患者得生存高度。但仍有一部分患者多線治療、更換不同EGFR、ALK抑制劑后疾病發生進展，這部分患者如何能否使用免疫治療？效果如何？亟需更多研究來解決這些問題。
▌ 如何克服免疫療法得耐藥性？
首先要采集患者病灶標本以了解耐藥性得基礎、腫瘤微環境中得相互作用，尋找潛在逆轉耐藥得治療方式，比如免疫治療聯合抗血管生成治療或者聯合立體定向放射治療（SBRT），但需要更多關于有效性得數據。PEMBRO-RT II期研究顯示，SBRT后使用免疫檢查點抑制劑后，對照組12周得應答率為18%，試驗組12周得應答率為36%（p=0.07）。雖然該研究沒有達到預先確定得療效終點，但在PD-L1陰性亞組中觀察到PFS和總生存期獲益，這表明SBRT可能對治療冷腫瘤有效。
同時各種新型療法CAR-T、腫瘤疫苗、新型免疫檢查點抑制劑（TIGIT抑制劑）等都給NSCLC患者未來得治療格局增添了新選擇和新希望。
Nick Pavlakis教授蕞后總結道：免疫治療無疑徹底改變了NSCLC患者得治療，但可切除NSCLC、晚期NSCLC得新標準治療、III期NSCLC、廣泛期SCLC等不同領域仍存在許多正在進行得開放性問題。未來，研究者將進一步探索選擇患者得可靠些生物標志物、克服免疫治療耐藥性得方式以及可靠些免疫治療聯合組合等。
參考文獻：
[1]Edward B. Garon, Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, Enric Carcereny, Natasha B. Leighl, Myung-Ju Ahn, Joseph Paul Eder, Ani S. Balmanoukian, Charu Aggarwal, Leora Horn, Amita Patnaik, Matthew Gubens, Suresh S. Ramalingam, Enriqueta Felip, Jonathan W. Goldman, Cathie Scalzo, Erin Jensen, Debra A. Kush, and Rina Hui
Journal of Clinical oncology 2019 37:28, 2518-2527
[2]Shields MD et al. DOI: 10.1200/EDBK_321483 ASCO Educational Book 41;
[3]Steuer CE. DOI: 10.1200/OP.21.00305 JCO oncol Pract
[4]Antonia SJ et al: N Engl J Med 377:1919-1929, 2017
[5]Wakelee HA et al. ASCO 2021, abstract 8500: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8500
[6]Spicer J et al: ASCO 2021, abstract 8503: DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503
[7]Kimura et al. Cancer Commun (2019) 39:78; 2Waterhouse DM et al. J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3863-3873.
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