免疫檢查點阻斷療法（immune checkpoint blockade therapy，ICB therapy）作為目前癌癥治療領域當仁不讓的“網紅”療法，正在為更多患者帶來希望。然而，需要關注的是，目前只有部分患者能夠從中受益，比如在結直腸癌患者中，除了約4%群體治療有效外，ICB療法大多無效。
因此，醫學界正致力于研究將“免疫冷腫瘤”轉化為“免疫熱腫瘤”的方式來加強ICB療法的療效，換句話說，就是首先通過一些療法讓無免疫原性腫瘤（免疫冷腫瘤）周圍聚集更過的免疫細胞，提高生物標志物表達，“變身”成為有免疫原性腫瘤（免疫熱腫瘤），再聯合ICB療法達到更有效的殺死腫瘤的效果。其中，免疫原性化療作為“加熱”腫瘤的療法之一，顯示出能與ICB療法協同“作戰”的巨大潛力，但由于不良的藥代動力學、對健康組織和免疫細胞的非特異性毒性，化學療法在提高ICB療效方面受到了阻礙。
外國亞利桑那大學的研究團隊在 Nature Nanotechnology 上發表題為“Immunogenic camptothesome nanovesicles comprising sphingomyelin-derived camptothecin bilayers for safe and synergistic cancer immunochemotherapy”的研究文章，該項研究發明了一種新型納米治療平臺以及跨膜轉運技術作為“加熱”腫瘤的方法，采用抗癌藥物喜樹堿來協同ICB療法，在結直腸癌和黑色素瘤小鼠模型中，不僅能夠根除大部分晚期腫瘤，阻斷腫瘤轉移，還能激活記憶免疫，防止癌癥復發。
https://doi.org/10.1038/s41565-021-00950-z
喜樹堿（Camptothecin，CPT）是一種有效的化療藥物，可治療多種癌癥，顯示出能夠增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）殺傷力以殺死腫瘤細胞的潛力。然而，水溶性差、具有嚴重不良反應以及內酯環不穩定等特性限制了CPT與ICB療法的聯合應用。而鞘磷脂（sphingomyelin，SM）是一種在細胞表面發現的天然脂質，能夠與治療藥物的功能部位結合，因此，研究人員假設，將喜樹堿附著在鞘磷脂上或許能夠改善喜樹堿的缺陷，從而增強對癌癥的治療效果。
由此，研究人員合成了四種不同的SM-CPT，并篩選出了載藥量最高、穩定性最好、副作用最小的Camptothesome-4。在將 Camptothesome-4 用于CT26荷瘤小鼠體內進行藥代動力學和組織分布的評估后，試驗結果顯示，Camptothesome-4顯著延長了循環半衰期，并通過有效的CPT釋放，將更多的藥物輸送到腫瘤中，同時也具備優越的安全性。
SM-CPT的合成設計過程
接下來，為了闡明Camptothesome-4是否保留了CPT的抗癌活性、以及是否能夠聯合PD-1/PD-L1等ICB療法提升抗癌效果，研究人員比較了單劑量Camptothesome-4、游離CPT以及 Onivyde（一種FDA批準的CPT衍生物）治療CT26荷瘤小鼠的效果。試驗結果顯示，在Camptothesome-4治療后的腫瘤中，生物標志物PD-L1、PD-1和IFN-γ顯著上調，這些數據為Camptothesome-4聯合PD-L1/PD-1阻斷治療結直腸癌提供了堅實的支持。
此外，在研究人員向CT26荷瘤小鼠靜脈注射單劑量 Camptothesome-4 加三次腹腔注射抗PD-L1單克隆抗體后，其聯合療法能顯著阻礙腫瘤發展，并在五分之一的小鼠中根除了腫瘤。
這一效果在MC38小鼠模型中同樣卓著，聯合阻斷PD-L1/PD-1療法和Camptothesome-4， 可以在六只小鼠中根除五只體內的腫瘤，并顯著延長小鼠存活率。同時，五只存活的小鼠在接受MC38細胞再次激發后，依舊沒有腫瘤產生，這意味著這一聯合療法能夠激活記憶免疫，防止腫瘤復發。
CT26荷瘤小鼠使用PD-L1/PD-1療法+Camptothesome-4后的腫瘤變化
在試驗過程中，研究人員發現了生物標志物IDO1在CT26和MC38結直腸癌細胞中的表達，由此，他們選擇以DOX（阿霉素）為跨膜載體，將IDO1抑制劑 IND（indoximod，吲哚莫德）整合到 Camptothesome-4中，以評估其抗癌潛力。試驗結果顯示，當與PD-L1/PD-1聯合阻斷時，DOX-IND/camptothesome-4在五分之三的小鼠中消除了約400 mm3的腫瘤，并延長了小鼠存活時間。
DOX-IND/camptothesome-4的合成設計過程
研究人員又將試驗更進一步，建立了晚期和轉移性原位結直腸癌與黑色素瘤的小鼠模型，并加入葉酸靶向。當與葉酸靶向共同使用時，DOX-IND/camptothesome-4 在33.3%的小鼠中進一步抑制腫瘤生長并根除腫瘤。結合PD-L1/PD-1療法時，葉酸/DOX-IND/camptothesome-4幫助66.7%的小鼠達到了無瘤生存，且無可檢測的腫瘤轉移。
各療法對小鼠體內晚期腫瘤的治療效果
總之，該項試驗研究展現了基于這一納米平臺所開展的聯合療法，在治療早期和臨床上難以治療的晚期轉移性腫瘤時所取得的顯著療效。其研究作者表示，他們的納米技術平臺可用于提供一系列癌癥療法，同時，由于運用到了獲得FDA批準的鞘磷脂脂質載體，將使這一平臺在藥物開發中具有重要的領先優勢，他們期待早期臨床試驗的展開。
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參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41565-021-00950-z[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210812123116.htm
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